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“溯游從之,，道阻且長(zhǎng)”——王雁教授的角膜生物力學(xué)探索之路
編者按：角膜的生物力學(xué)特點(diǎn)在近年來(lái)成為研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，其中角膜的結(jié)構(gòu)和生物材料特點(diǎn)決定了其獨(dú)特的生物力學(xué)特性,，這些特性與多種角膜疾病的發(fā)生發(fā)展,，以及角膜屈光手術(shù)的長(zhǎng)期穩(wěn)定性及安全性息息相關(guān)。到目前為止,，角膜的生物力學(xué)特性還并不為我們完全知曉,。目前對(duì)此領(lǐng)域已經(jīng)獲得和不斷更新的認(rèn)知，離不開(kāi)在這條路上一直堅(jiān)持不懈探索的研究者們的努力,。天津市眼科醫(yī)院的王雁教授及其團(tuán)隊(duì)正是這些探索者中的代表,。本期國(guó)人SCI紅毯秀，我們將結(jié)合與王雁教授的面對(duì)面交流,，介紹她的團(tuán)隊(duì)在角膜生物力學(xué)領(lǐng)域的探索過(guò)程和研究成果,。
1、回顧研究成果,，從論著到綜述,，由點(diǎn)及面
影響角膜生物力學(xué)特性的因素非常復(fù)雜，截至目前仍不完全明確，包括最重要的角膜本身的超微結(jié)構(gòu),、角膜的含水量,、厚度等等，同時(shí)由于這些因素的變異度較大,，個(gè)體差異也是角膜生物力學(xué)的影響因素之一,，而這些問(wèn)題仍需要進(jìn)一步的研究與探討。同樣地,，角膜生物力學(xué)特性的改變引起的生理,、病理變化也相當(dāng)復(fù)雜，用王雁教授的話(huà)說(shuō),，“不能一言以概之”,。經(jīng)過(guò)在此領(lǐng)域多年來(lái)的系列研究，王教授及其團(tuán)隊(duì)近期在國(guó)際上發(fā)表了一篇綜述,，這也是第一篇系統(tǒng)回顧介紹角膜的生物力學(xué)特性如何影響角膜疾病發(fā)生發(fā)展的文章,。
在這篇綜述中，該團(tuán)隊(duì)首先介紹了既往研究中關(guān)于角膜生物力學(xué)特性的種種爭(zhēng)議,，提出了科學(xué)問(wèn)題；之后,，通過(guò)對(duì)角膜上皮層,、前彈力層、基質(zhì)層,、Dua層,、后彈力層、角膜內(nèi)皮層的逐層剖析,，系統(tǒng)回顧了角膜各層結(jié)構(gòu)與其力學(xué)特點(diǎn)的關(guān)系,。其后，作者回顧了與角膜力學(xué)特性相關(guān)的角膜病和全身病,，這部分中不僅包括我們熟知的角膜變性及圓錐角膜,，還討論了感染性角膜病中，角膜的力學(xué)特性改變?nèi)绾斡绊懠膊〉倪M(jìn)程,。最后,，文章介紹了角膜的力學(xué)特性在通過(guò)角膜重塑進(jìn)行視覺(jué)矯正這一領(lǐng)域中的應(yīng)用：涵蓋了青少年近視防治（角膜塑形鏡）、角膜屈光手術(shù),、角膜交聯(lián)手術(shù)治療圓錐角膜等目前角膜屈光領(lǐng)域的幾大研究熱點(diǎn),。這篇綜述無(wú)疑增進(jìn)了我們對(duì)角膜生物力學(xué)的綜合認(rèn)知，也正是這篇綜述讓我們對(duì)于王雁教授團(tuán)隊(duì)的角膜生物力學(xué)探索之路有了大體窺見(jiàn),。
2,、機(jī)遇與啟航，從好奇發(fā)問(wèn)到不斷追尋
科學(xué)研究的起點(diǎn)往往是一個(gè)Scientific question的提出。當(dāng)被問(wèn)及關(guān)注和開(kāi)始角膜生物力學(xué)相關(guān)研究的契機(jī)時(shí),，王雁教授仿佛打開(kāi)了一扇記憶之門(mén),，將她多年來(lái)的經(jīng)歷與心路同我們娓娓道來(lái)。由于一直在做角膜屈光手術(shù)和視覺(jué)矯正方面的工作,，王教授發(fā)現(xiàn)：當(dāng)把“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的概念引入到角膜屈光手術(shù)中,，在追求術(shù)后完美視覺(jué)質(zhì)量的道路上，不斷優(yōu)化的手術(shù)設(shè)計(jì)和尖端科技成就的激光仍然無(wú)法排除一些因素的干擾,，特別是生物個(gè)體的差異,， “角膜生物力學(xué)”的概念便在此浮出水面，這一充滿(mǎn)未知的課題已經(jīng)成為我們無(wú)法忽視又亟待突破的關(guān)口,。
角膜不僅是一種屈光介質(zhì),，還是一種力學(xué)的介質(zhì)，具備明顯的力學(xué)特性,，包括其彈性,、黏性及剛度。其中,，角膜的彈性則取決于角膜的結(jié)構(gòu)特征,，而黏性取決于角膜的細(xì)胞及細(xì)胞外成分。在當(dāng)時(shí)查閱回顧大量文獻(xiàn)后,，王教授發(fā)現(xiàn)：一方面,，關(guān)于角膜生物力學(xué)的研究不多，尤其是關(guān)于眼科的研究更是缺乏,；另一方面,，更加出人意料的是，已有的研究顯示：對(duì)角膜的生物力學(xué)特性的認(rèn)識(shí),，如前彈力層,、角膜基質(zhì)層的特性都存在爭(zhēng)議和很多不確定性。這不禁讓王教授提出疑問(wèn)：角膜的生物力學(xué)特性究竟為何,？
從這個(gè)好奇的發(fā)問(wèn)開(kāi)始,，王教授邁上了漫漫的探尋之路。其實(shí),，角膜生物力學(xué)研究領(lǐng)域有很多空白亟待填充：既往研究多采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（如豬眼）或尸體眼,，后者往往由于材料的新鮮程度、水腫等問(wèn)題影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性,。而隨著新的研究設(shè)備,，如ORA、Corvis ST等機(jī)器的出現(xiàn),，研究者可以在活體上獲得更多的角膜形變參數(shù),，王教授逐漸開(kāi)展了圍繞角膜生物力學(xué)方面的研究,。
ORA（Ocular Response Analyser，眼反應(yīng)分析儀）的出現(xiàn),，為角膜生物力學(xué)的研究提供了便利,。王雁教授團(tuán)隊(duì)在2013年5月發(fā)表于Clinical & Experimental Ophthalmology上的這項(xiàng)研究正是基于ORA出現(xiàn)而開(kāi)展的，旨在探究普通近視眼角膜形態(tài)與角膜生物力學(xué)之間的關(guān)系,。
這項(xiàng)研究納入480只普通近視眼（共240位受試者）,，通過(guò)ORA測(cè)量其角膜生物力學(xué)參數(shù)，包括角膜粘滯性（CH）和角膜阻力系數(shù)（CRF）,，并通過(guò)Pentacam獲得角膜體積（CV）,、角膜高度值、Q值等角膜形態(tài)特征,。結(jié)果顯示角膜生物力學(xué)參數(shù)(CH,、CRF)與角膜形態(tài)特征存在一定的相關(guān)性。
3,、推進(jìn)與挑戰(zhàn),，從臨床研究到基礎(chǔ)研究
盡管生物力學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域并不是一個(gè)新鮮的概念，但是在眼科特別是角膜,，生物力學(xué)在近年來(lái)才成為研究熱點(diǎn),，因此正如前所述，角膜生物力學(xué)的研究領(lǐng)域存在許多空白,；縱觀王教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表于國(guó)內(nèi)核心雜志及SCI期刊的數(shù)十篇文獻(xiàn),，可以發(fā)現(xiàn)，他們圍繞這一領(lǐng)域所做的工作涵蓋了方方面面,，許多層次。
首先,，他們?cè)谂R床方面,，在探究不同角膜屈光手術(shù)方式（SBK、LASIK,，PRK,，F(xiàn)S-LASIK、SMILE等）對(duì)術(shù)后角膜生物力學(xué)的影響做了大量比對(duì)性研究,；之后,，又研究了手術(shù)設(shè)計(jì)中的細(xì)節(jié)對(duì)術(shù)后角膜生物力學(xué)所產(chǎn)生的影響，包括光學(xué)區(qū)大小,、側(cè)切口位置以及手術(shù)切口大小等等,；其中，在對(duì)手術(shù)切口設(shè)計(jì)的研究中強(qiáng)調(diào)了“微創(chuàng)”的概念——不僅是指對(duì)組織的創(chuàng)傷小,，還要對(duì)角膜生物力學(xué)的影響小,，這種理念無(wú)疑是非常先進(jìn)的,，這篇研究的結(jié)果也發(fā)表于2016年的BJO上。
隨著研究的積累和加深,，王雁教授認(rèn)識(shí)到擴(kuò)張性角膜疾病,，尤其是圓錐角膜的發(fā)生、進(jìn)展,、治療（交聯(lián)手術(shù)）都受到角膜力學(xué)特性的影響,，因此他們又將角膜生物力學(xué)的研究方法應(yīng)用到圓錐角膜的診斷和治療中。
在這些研究過(guò)程中,，王教授發(fā)現(xiàn)目前臨床上應(yīng)用的機(jī)器設(shè)備提供的力學(xué)參數(shù)多為角膜的形變參數(shù),，但角膜的力學(xué)特性卻很難精準(zhǔn)描述。因此他們不得不回到基礎(chǔ)研究上,，這給他們團(tuán)隊(duì)的研究探索中帶來(lái)了新的困難和挑戰(zhàn),。為此，王雁教授積極與其他高校,，如天津大學(xué),、香港理工大學(xué)、首都醫(yī)科大學(xué)等等研究機(jī)構(gòu)展開(kāi)了合作,。其中,，與香港理工大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系合作進(jìn)行了很多基礎(chǔ)研究，利用自主研發(fā)的試驗(yàn)裝置,，較好的克服了現(xiàn)有試驗(yàn)機(jī)的不同缺陷,，提高了測(cè)試結(jié)果的準(zhǔn)確性；與天津大學(xué)力學(xué)系合作進(jìn)行了許多關(guān)于臨床數(shù)據(jù)與數(shù)字模擬相結(jié)合的探討,，開(kāi)辟新的研究思路,。由于人眼非常小，在組織固定方面與既往的工程力學(xué)研究材料有差異,，王教授及其團(tuán)隊(duì)又走訪了國(guó)內(nèi)外許多相關(guān)研究單位進(jìn)行學(xué)術(shù)交流,，并得到了首都醫(yī)科大學(xué)、山西理工大學(xué)生物力學(xué)系的技術(shù)支持,。
2014年6月,，王雁教授團(tuán)隊(duì)又一篇論文發(fā)表于J CATARACT REFRACT SURG上，這項(xiàng)研究比較了SMILE術(shù)與FS-LASIK術(shù)對(duì)角膜生物力學(xué)的影響,，引用率很高,。
其研究結(jié)果表明兩種術(shù)式都引起角膜生物力學(xué)的改變，但SMILE術(shù)引起的角膜粘彈性改變要小于FS-LASIK術(shù),。國(guó)際上對(duì)于SMILE術(shù)與FS-LASIK術(shù)引起角膜生物力學(xué)改變的比較上爭(zhēng)論不休,，而王雁教授團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究無(wú)疑提供了相關(guān)證據(jù)。
王雁教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的這項(xiàng)研究是為了評(píng)價(jià)和比較微切口角膜基質(zhì)透鏡取出術(shù)（MILE）與小切口透鏡取出術(shù)（SMILE）后角膜生物力學(xué)特性的變化,。
方法：這項(xiàng)前瞻性研究納入了接受5mm切口MILE手術(shù)的60眼,，接受2mm切口SMILE手術(shù)的64眼,。用眼反應(yīng)分析儀（ORA）測(cè)量術(shù)前和術(shù)后6個(gè)月的角膜滯后量（CH）、角膜阻力因子（CRF）及其他37項(xiàng)生物力學(xué)波形參數(shù),。所有變化以術(shù)前和術(shù)后的差值（Δ）進(jìn)行計(jì)算,。
結(jié)果：角膜滯后量和角膜阻力因子在MILE和SMILE術(shù)后均顯著降低（p＜0.001）。ΔCRF（p=0.028）和ΔCRF指數(shù)（ΔCRF/術(shù)前CRF）（p=0.043）在術(shù)后1周隨訪時(shí)在所有眼均顯著降低,。相較于SMILE組,，MILE組的ΔCH指數(shù)（ΔCH/術(shù)前CH）在術(shù)后1周（p=0.043）和術(shù)后1個(gè)月（p=0.015）均較低。兩組的ΔCH指數(shù)與ΔCRF指數(shù)均與術(shù)前等效球鏡度,、剩余基質(zhì)厚度（RST）指數(shù)（RST/術(shù)前中央角膜厚度）呈正相關(guān),；而與透鏡厚度呈負(fù)相關(guān)。
結(jié)論：MILE和SMILE術(shù)式均顯著改變角膜的生物力學(xué)特點(diǎn),；較小的手術(shù)切口與術(shù)后早期ORA參數(shù)減小較少有相關(guān)性,。該文章發(fā)表于2016年8月的BJO上。
4,、立足現(xiàn)在,，展望未來(lái)，從宏觀力學(xué)到微觀力學(xué)
近年來(lái),，王雁教授團(tuán)隊(duì)有了一些新的研究方向：如角膜生物力學(xué)性質(zhì)與角膜本身（形態(tài)學(xué)參數(shù),、硬度、角膜基質(zhì)細(xì)胞等）的關(guān)系,，對(duì)于揭示角膜生物力學(xué)的玄妙又有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí),。
如前所述，在探索的過(guò)程中,，王教授逐漸從臨床研究回到基礎(chǔ)研究,，這也意味著，探索的方向?qū)暮暧^力學(xué)轉(zhuǎn)化到微觀力學(xué),，由個(gè)體,、角膜轉(zhuǎn)化到細(xì)胞、細(xì)胞因子的細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)層面,。另一方面，目前的研究結(jié)果受到檢測(cè)手段的限制,，即現(xiàn)有的方法并不是最適合眼科的方法,，這增加了研究中的干擾因素，也影響了研究結(jié)果的可重復(fù)性和準(zhǔn)確性,；因此要求未來(lái)的研究采用更加先進(jìn),、更加創(chuàng)新的方法。
這篇文章發(fā)表于今年7月份的Cornea上,，研究目的：探討中國(guó)人近視眼的角膜硬度及其可能對(duì)角膜其他生物力學(xué)參數(shù)和非生物力學(xué)參數(shù)造成的影響,。方法：該研究納入了387例健康近視眼,，采用可視化Schieimpflug技術(shù)測(cè)量角膜的第一次壓平時(shí)的硬度參數(shù)（SP-A1），1.0mm/2.0mm的變形幅度比,，生物力學(xué)校正的眼內(nèi)壓（bIOP）,，第一次壓平的角膜形變參數(shù)，第二次壓平時(shí)角膜形變參數(shù)以及最大凹陷時(shí)的形變參數(shù),。采用Pentacam測(cè)量角膜中央厚度,、平均角膜曲率、角膜前表面中央高度,、角膜前表面Q值,。結(jié)果：SP-A1和bIOP的平均值分別為90.46±15.39 mmHg/mm，13.5±1.85 mmHg,。SP-A1隨年齡增長(zhǎng)（β=0.41,，P＜0.0001）；角膜硬度與中央角膜厚度,、非校正眼內(nèi)壓呈正相關(guān),；bIOP與第一次壓平長(zhǎng)度、最大壓陷時(shí)間,、最大壓陷頂點(diǎn)距離以外的所有角膜形變參數(shù)具有顯著相關(guān)性（P＜0.05）,。結(jié)論：角膜硬度隨著年齡增加而增大，角膜硬度大可能與角膜扁平及較高的眼內(nèi)壓相關(guān),。
本文采用SMILE手術(shù)取出的角膜基質(zhì)透鏡進(jìn)行實(shí)驗(yàn),，研究了人眼角膜基質(zhì)在單軸拉伸實(shí)驗(yàn)下的生物力學(xué)反應(yīng)。使用單軸拉伸實(shí)驗(yàn)確定基質(zhì)透鏡的應(yīng)力-應(yīng)變關(guān)系和抗張強(qiáng)度,。用GOH模型描述角膜基質(zhì)的生物力學(xué)反應(yīng),，推斷出單軸拉伸實(shí)驗(yàn)中GOH模型理論上的應(yīng)力-應(yīng)變關(guān)系。本研究比較了水平和垂直方向上角膜的應(yīng)力-應(yīng)變關(guān)系,，其本構(gòu)參數(shù)C10, k1, k2通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的最小二乘曲線擬合進(jìn)行計(jì)算,。
結(jié)語(yǔ)：王教授告訴我們，她對(duì)角膜生物力學(xué)起初是興趣,，是好奇,，但研究至今日，已逐漸認(rèn)識(shí)到角膜的力學(xué)特性在許多角膜疾病的發(fā)生發(fā)展,，以及角膜屈光術(shù)后長(zhǎng)期穩(wěn)定性及安全性中所起的關(guān)鍵作用,，這些為重新認(rèn)識(shí)某些疾病提供了新的思路和角度。
最后,，王雁教授表示了對(duì)團(tuán)隊(duì)以及各個(gè)合作單位的專(zhuān)家的感謝,，尤其是對(duì)于來(lái)自香港團(tuán)隊(duì)的各位專(zhuān)家深表謝意！
雖然與王雁教授的對(duì)話(huà)只有短短的二十分鐘,，但筆者感覺(jué)自己在角膜生物力學(xué)這一話(huà)題上,，上了豐富而生動(dòng)的一課,。我們不難看出王教授對(duì)自己所從事研究的熱愛(ài)和激情。而關(guān)于角膜生物力學(xué)的故事才剛剛開(kāi)始,，面對(duì)這些未解之謎,，王雁教授希望下一步通過(guò)更加現(xiàn)代的手段去探索——正所謂：“蒹葭蒼蒼，白露為霜,。所謂伊人,，在水一方。溯洄從之,，道阻且長(zhǎng),。溯游從之，宛在水中央,。”
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