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我院趙堪興教授主持完成的《弱視診斷專家共識》 被評選為我國眼科近五年十大研究進(jìn)展之一
在近期中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會第11屆委員會第3次常委會中，我院趙堪興教授主持完成的《弱視診斷專家共識》研究成果經(jīng)過全體常委投票，被評選為我國眼科近五年（2009-2013）十大研究進(jìn)展之一。以下為報(bào)道全文（摘自《中華眼科雜志》2014年第50卷第8期606-609頁）：
原文刊載于《中華眼科雜志》2014年第50卷第8期606-609頁
DOI：10.3760/cma.j.issn.0412.4081.2014.08.011
為了加強(qiáng)我國眼科學(xué)重大學(xué)術(shù)研究進(jìn)展的宣傳，展示我國眼科學(xué)研究實(shí)力和學(xué)術(shù)水平，激發(fā)眼科醫(yī)師和研究人員的學(xué)術(shù)熱情和創(chuàng)新能力，促進(jìn)社會對眼科學(xué)學(xué)術(shù)研究工作的了解、關(guān)心和支持，活躍學(xué)術(shù)氣氛，推動學(xué)術(shù)建設(shè)與學(xué)科發(fā)展，中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會第11屆委員會決定，組織開展近5年眼科學(xué)十大研究進(jìn)展評選活動。該活動要求參評研究應(yīng)是近5年（2009至2013年）來由我國學(xué)者獨(dú)立研究或參與合作研究取得的、國內(nèi)單位具有自主知識產(chǎn)權(quán)的重大基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用進(jìn)展。眼科學(xué)分會各專業(yè)學(xué)組從本學(xué)組評選出的專業(yè)學(xué)組近5年十大研究進(jìn)展中，遴選出2項(xiàng)成果參加眼科學(xué)十大研究進(jìn)展評選活動。經(jīng)中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會第11屆委員會第3次常委會投票，最終評選出結(jié)果。以下是2014年發(fā)布的我國眼科學(xué)近5年十大研究進(jìn)展介紹，以得票數(shù)量從多至少為序排名，以示表彰的同時(shí)，希望讓廣大眼科工作者更好地了解我國眼科學(xué)的發(fā)展水平。
一、真菌性角膜炎的創(chuàng)新理論及其技術(shù)應(yīng)用
此研究的完成單位為山東省眼科研究所，完成人：謝立信等。
真菌性角膜炎已上升到致盲性角膜疾病的首位。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為真菌菌絲在角膜內(nèi)均呈垂直生長，當(dāng)藥物無法控制感染時(shí)只能行穿透角膜移植術(shù)，但穿透角膜移植術(shù)因免疫排斥反應(yīng)等問題，手術(shù)成功率低。謝立信教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)從真菌性角膜炎患者病變角膜片中首次發(fā)現(xiàn)并提出“不同真菌菌絲在角膜內(nèi)存在水平或垂直不同生長方式”的創(chuàng)新理論，建立了模擬人自然感染真菌性角膜炎的動物模型，并證實(shí)在角膜內(nèi)鐮刀菌屬菌絲呈水平生長方式，而曲霉菌屬菌絲呈垂直生長方式。同時(shí)，他們將創(chuàng)新理論轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床，推動了治療真菌性角膜炎的主要手術(shù)方式從傳統(tǒng)的穿透角膜移植術(shù)向板層角膜移植術(shù)轉(zhuǎn)變，后者的手術(shù)成功率達(dá)到92.7%，遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于前者，有效地緩解了我國活性供體角膜匱乏的難題。該系列研究在《Ophthalmology》上發(fā)表5篇論著（1篇封面文章），被寫進(jìn)美國出版的國際權(quán)威角膜病學(xué)專著《Cornea》，在2008年美國眼科年會和2009年亞太地區(qū)眼科年會上進(jìn)行推廣并獲獎(jiǎng)，2011年獲得國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步二等獎(jiǎng)。
二、發(fā)現(xiàn)眼顱壓力梯度增大是導(dǎo)致青光眼視神經(jīng)損傷的主要原因
此研究的完成單位為首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院北京同仁眼科中心，完成人：王寧利等。
青光眼是一類最常見的不可逆性的致盲眼病，其神經(jīng)損傷機(jī)制尚不明確。傳統(tǒng)機(jī)制學(xué)說尚待解決的臨床問題：（1）部分眼壓正常的患者也會發(fā)生青光眼的視神經(jīng)病變；（2）部分高眼壓患者無視神經(jīng)損傷發(fā)生；（3）部分青光眼患者雖然眼壓控制在正常范圍，但視神經(jīng)損傷仍在繼續(xù)；（4）部分青光眼患者未經(jīng)治療，但疾病發(fā)生自限性停止。 王寧利教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)通過在河北省邯鄲市開展的流行病學(xué)調(diào)查研究，發(fā)現(xiàn)正常眼壓性青光眼患者占開角型青光眼患者的80%；同時(shí)他們在國際上第一次通過臨床觀察性研究，發(fā)現(xiàn)正常眼壓性青光眼患者中約2/3患者顱壓偏低。由此推斷造成視神經(jīng)損傷的原因是眼壓與顱壓之間的壓力差。2002年首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院成立的顱內(nèi)壓與眼內(nèi)壓研究組(intracranial& intraocular pressure study，ICOP)，在我國第一次采用核磁共振方法證實(shí)了青光眼患者的視神經(jīng)周圍腦脊液壓力偏低。他們通過靈長類動物實(shí)驗(yàn)，第一次證實(shí)降低顱壓也能誘發(fā)青光眼性視神經(jīng)損傷發(fā)生。通過增加跨篩板壓力差的模式，對靈長類和嚙齒類動物進(jìn)行比較研究，發(fā)現(xiàn)在缺少篩板的嚙齒類動物中，眼與顱腦間的壓力差增加同樣會導(dǎo)致視神經(jīng)損傷，而這種視神經(jīng)損傷與軸漿流運(yùn)輸?shù)鞍椎闹匦路植枷嚓P(guān)。據(jù)此他們在國際上第一次提出壓力梯度致青光眼視神經(jīng)損傷學(xué)說，引起了國內(nèi)外眼科界的高度關(guān)注。
三、國產(chǎn)抗VEGF藥物成功治療脈絡(luò)膜新生血管性疾病
此研究的完成單位為北京大學(xué)人民醫(yī)院眼科中心暨眼科研究所，完成人：黎曉新等。
2013年度我國眼底病治療領(lǐng)域中最為引人矚目的事件是由我國制藥企業(yè)歷時(shí)十年，獨(dú)立開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的一種新型抗VEGF融合蛋白生物藥物——康柏西普（Conbercept，KH902）應(yīng)用于臨床。該藥物的問世填補(bǔ)了我國在血管增生抑制因子生物制藥領(lǐng)域的空白。 康柏西普是一種VEGF受體1與VEGF受體2決定簇與人免疫球蛋白Fc段基因重組的高親和力融合蛋白。該藥物通過結(jié)合VEGF，競爭性抑制VEGF與受體結(jié)合并阻止VEGF家族受體激活，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生，達(dá)到治療濕性AMD的目的。目前已經(jīng)公布有Ⅰ期及Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示，玻璃體腔單次注射3.0 mg康柏西普仍然屬于安全劑量，且初步證實(shí)了康柏西普在滲出性AMD患者治療中具有有效性（Hope Study）。在2014年公布的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果中，對0.5mg及2.0 mg康柏西普治療新生血管性AMD患者的臨床療效及安全性進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示在長達(dá)12個(gè)月的觀察中，0.5 mg及2.0mg 劑量組無論采用必要時(shí)注射療程還是每月注射療程，組間BCVA均無差異，進(jìn)一步證實(shí)了康柏西普在治療濕性AMD中的良好臨床療效（Aurora Study）。
四、 IL-23/IL-17 通路及其調(diào)節(jié)在葡萄膜炎發(fā)生中的作用
此研究的完成單位為重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，完成人：楊培增等。
Behcet病和Vogt-小柳-原田（VogtKoyanagi Harada,VKH）綜合征是我國最常見和最重要的致盲葡萄膜炎類型。楊培增教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)圍繞這兩類疾病的免疫發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了大量研究。結(jié)果顯示輔助性T細(xì)胞(T helper cell，Th)1、Th17和Treg細(xì)胞功能和數(shù)量的異常是其發(fā)病基礎(chǔ)。在這兩種疾病活動期的患者中，Th1、Th17和相應(yīng)的特征性細(xì)胞因子顯著上調(diào)，而Treg細(xì)胞的數(shù)量和功能明顯降低。研究還發(fā)現(xiàn)與這三群細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子參與了這兩種疾病的發(fā)生，促進(jìn)Th1和（或）Th17細(xì)胞分化的細(xì)胞因子包括OPN、IL-7、IL-21和IL-22等，在Behcet病和（或）VKH綜合征患者中表達(dá)上調(diào)，而抑制Th1和Th17細(xì)胞分化的細(xì)胞因子或分子VitD3、IL-27、IL-37，在這兩種疾病活動期患者中表達(dá)下調(diào)。這些分子可通過調(diào)節(jié)Th1或Th17細(xì)胞而發(fā)揮作用。在葡萄膜炎的動物模型中，他們發(fā)現(xiàn)在實(shí)驗(yàn)性自身免疫性葡萄膜視網(wǎng)膜炎高峰期，Treg細(xì)胞的數(shù)量增加和功能增強(qiáng)，是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)消退的重要機(jī)制。
五、近視眼研究動物模型的創(chuàng)建以及生物化學(xué)機(jī)制研究
此研究的完成單位為溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院，完成人：瞿佳等。
瞿佳、褚仁遠(yuǎn)和楊智寬教授等領(lǐng)銜的各研究團(tuán)隊(duì)，近5年來進(jìn)行的近視眼基礎(chǔ)研究集中在近視眼動物模型的建立以及色覺、光照條件和多巴胺系統(tǒng)在近視眼形成過程中的作用機(jī)制等：（1）建立了小鼠、豚鼠、猴子等近視眼模型，為近視眼的基礎(chǔ)研究奠定了基礎(chǔ)；（2）研究各種視覺環(huán)境因素對屈光發(fā)育和近視眼的影響，發(fā)現(xiàn)長時(shí)間持續(xù)視近使恒河猴更易近視，光照時(shí)間延長可導(dǎo)致近視，單色光誘導(dǎo)可導(dǎo)致屈光不正等，證實(shí)了視覺環(huán)境可誘導(dǎo)屈光發(fā)育和近視眼的發(fā)生發(fā)展；（3）發(fā)現(xiàn)近視眼發(fā)生的生物化學(xué)機(jī)制，如多巴胺D1和D2類受體在屈光發(fā)育和近視眼形成中發(fā)揮相反的作用并保持平衡，共同調(diào)控屈光發(fā)育理論，從而為藥物干預(yù)奠定了基礎(chǔ)；膠原表達(dá)的表觀遺傳學(xué)調(diào)控，首次證明了表觀遺傳在近視眼發(fā)生發(fā)展中的作用；cAMP、cGMP信號通路在近視眼中的調(diào)控作用及其機(jī)制；以光感受器細(xì)胞為中心的局部視網(wǎng)膜調(diào)控機(jī)制，證明了單色光誘導(dǎo)屈光不正的作用機(jī)制可能為色覺信號和色差引起的離焦的交互作用。
六、弱視診斷專家共識
此研究的完成單位為中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會斜視與小兒眼科學(xué)組，完成人：趙堪興等。
弱視是影響兒童視覺發(fā)育的重要眼病，影響到我國千萬兒童的視力健康。1987年，眼科學(xué)分會弱視斜視防治學(xué)組制定了《弱視的定義、分類及療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》，1996年又進(jìn)行了修訂，對促進(jìn)我國兒童弱視防治工作起到了積極的推動作用。但原標(biāo)準(zhǔn)中沒有明確年齡與視力發(fā)育水平的關(guān)系，把視力低于0.9定為弱視，在實(shí)際應(yīng)用中導(dǎo)致了學(xué)齡前兒童弱視診斷的擴(kuò)大化情況。鑒于此，趙堪興教授在國內(nèi)率先組織了以人群為基礎(chǔ)的大樣本兒童斜視弱視與視力發(fā)育的流行病學(xué)調(diào)查研究，明確了我國兒童視力發(fā)育與年齡的關(guān)系。趙堪興教授領(lǐng)導(dǎo)的斜視與小兒眼科學(xué)組于2007至2011年組織國內(nèi)專家對弱視概念及診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了充分討論，于2011年在《中華眼科雜志》發(fā)表了《弱視診斷專家共識》，明確提出了在弱視診斷中要考慮相應(yīng)年齡的視力發(fā)育水平，考慮是否存在導(dǎo)致弱視發(fā)生的危險(xiǎn)因素，并提出了不同年齡兒童視力的正常值下限。這一共識的出臺對于新時(shí)期規(guī)范弱視診斷和治療，減少弱視診斷擴(kuò)大化帶來的過度醫(yī)療行為，合理節(jié)約社會衛(wèi)生資源，具有十分重要的意義。
七、人類Tenon囊成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)分化為誘導(dǎo)性多潛能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells，iPSC）
此研究的完成單位為中山大學(xué)中山眼科中心，完成人：葛堅(jiān)等。
葛堅(jiān)教授領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)的前期研究是通過Yamanaka四基因（Oct3/4, Sox2,c-Myc, Klf4）轉(zhuǎn)入小鼠皮膚成纖維細(xì)胞獲得鼠iPSC，將其誘導(dǎo)分化為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)樣細(xì)胞并植入小鼠玻璃體腔，部分細(xì)胞可整合入視網(wǎng)膜。另通過角膜緣基質(zhì)共培養(yǎng)，誘導(dǎo)鼠iPSC分化為角膜上皮樣細(xì)胞。此外，構(gòu)建了不依賴細(xì)胞飼養(yǎng)層的iPSC培養(yǎng)體系，并提高了早期鼠iPSC克隆形成率。同時(shí)采用血清饑餓法實(shí)現(xiàn)細(xì)胞周期同步化，顯著提高iPSC重編程效率20倍。 基于前期研究，2012年團(tuán)隊(duì)率先報(bào)道將人Tenon囊成纖維細(xì)胞成功重編程為人iPSC，且可分化為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、感光細(xì)胞、色素上皮細(xì)胞等。并采用Xeno-free條件優(yōu)化iPSC培養(yǎng)體系,實(shí)現(xiàn)了人眼源性成纖維細(xì)胞（人Tenon囊和人翼狀胬肉成纖維細(xì)胞）的iPSC重編程，發(fā)現(xiàn)使用仙臺病毒、細(xì)胞治療系統(tǒng)培養(yǎng)體系，可避免異種物質(zhì)及病毒影響，較好地提高iPSC臨床應(yīng)用的安全性。 團(tuán)隊(duì)將進(jìn)一步將iPSC研究與組織工程學(xué)結(jié)合，構(gòu)建3D視網(wǎng)膜膜片，以期解決干細(xì)胞靶向輸送及種子細(xì)胞來源問題，為神經(jīng)性盲臨床治療奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。
八、眼眶外科內(nèi)鏡導(dǎo)航手術(shù)系統(tǒng)的研發(fā)和應(yīng)用
此研究的完成單位為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院眼科視覺科學(xué)研究所，完成人：范先群等。
眼眶病是一類嚴(yán)重影響視功能和生活質(zhì)量的疑難疾病,不但導(dǎo)致視力下降、眼球內(nèi)陷和顱面畸形等，甚至可危及生命。眼眶結(jié)構(gòu)復(fù)雜，內(nèi)有眼球、視神經(jīng)等重要組織，手術(shù)空間狹小、組織暴露困難，手術(shù)并發(fā)癥多。內(nèi)鏡技術(shù)應(yīng)用于眼眶手術(shù)，實(shí)現(xiàn)對眼眶深部結(jié)構(gòu)的直觀顯示和實(shí)時(shí)觀察，擴(kuò)展手術(shù)視野，降低了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)；導(dǎo)航系統(tǒng)應(yīng)用于眼眶手術(shù)，實(shí)現(xiàn)對眼眶重要結(jié)構(gòu)的定位、手術(shù)路徑的示蹤和植入物的精確植入，提高了手術(shù)精確性和療效。將內(nèi)鏡和導(dǎo)航系統(tǒng)整合，建立內(nèi)鏡導(dǎo)航手術(shù)系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢互補(bǔ)，達(dá)到了圖像影像對側(cè)匹配、深部組織可視可知、重要結(jié)構(gòu)實(shí)時(shí)預(yù)警等功能。將內(nèi)鏡導(dǎo)航手術(shù)系統(tǒng)應(yīng)用于眼眶骨折修復(fù)重建手術(shù)、視神經(jīng)管減壓手術(shù)、眼眶骨纖維異常增殖癥手術(shù)和眼眶減壓手術(shù)等，實(shí)現(xiàn)了術(shù)前精心設(shè)計(jì)，術(shù)中示蹤、定位、識別、導(dǎo)航和精細(xì)操作，術(shù)后精確驗(yàn)證，提高了手術(shù)安全性、有效性和精確性，開創(chuàng)了眼眶外科手術(shù)新模式。
九、先天性白內(nèi)障基因突變相關(guān)發(fā)病機(jī)制研究
此研究的完成單位為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科中心，完成人：姚克等。
先天性白內(nèi)障是兒童期視力損傷的首要病因之一。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，對遺傳性先天性白內(nèi)障相關(guān)基因的研究從候選基因定位及突變篩查，逐漸發(fā)展到致病基因突變的機(jī)制探索。 姚克教授領(lǐng)銜的團(tuán)隊(duì)主要研究了晶狀體蛋白基因和縫隙連接蛋白基因等常見候選基因，運(yùn)用色譜、分子篩技術(shù)、熒光檢測等方法，分析CRYβB2-A2V、V187M、R188H、V187E和CRYαA-R54L突變對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定性、亞細(xì)胞定位、分子伴侶作用及其他生理功能的影響；通過DNA重組、轉(zhuǎn)染等技術(shù)，將野生型Cx46、Cx50和突變型Cx46-G2D、R76H、H95Y、H224R、Cx50-V44A基因表達(dá)于模式細(xì)胞，觀察縫隙連接形成情況、蛋白質(zhì)亞細(xì)胞定位以及縫隙連接通道功能，探索突變致白內(nèi)障發(fā)生的機(jī)制。近年來研究發(fā)現(xiàn)的先天性白內(nèi)障相關(guān)基因在眼球發(fā)育、年齡相關(guān)性白內(nèi)障、表觀遺傳學(xué)等其他領(lǐng)域的重要作用，進(jìn)一步肯定了其機(jī)制研究的價(jià)值和前景。
十、 我國小兒視網(wǎng)膜疾病診療的規(guī)范與推廣
此研究的完成單位為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院眼科，完成人：趙培泉等。
上海、北京和深圳是國內(nèi)率先在我國開展早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathyof prematurity，ROP）規(guī)范化篩查和治療的幾個(gè)城市。復(fù)旦大學(xué)成立的ROP篩查培訓(xùn)中心和上海交通大學(xué)成立的ROP及小兒眼病診治中心，為國內(nèi)培養(yǎng)了一大批ROP防治力量，極大地降低了ROP的不良預(yù)后。隨后開展的新生兒眼病篩查和小兒視網(wǎng)膜疾病的診治，使小兒視網(wǎng)膜疾病得以早期發(fā)現(xiàn)和早期治療，也使我國的新生兒眼病篩查工作走在了世界的前列。2004年和2013年本研究團(tuán)隊(duì)分別參與制定和修訂了《中國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南》。嬰幼兒熒光素眼底血管造影檢查、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤綜合治療、眼弓蛔蟲病房水和血清抗體檢測以及家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變和先天性黑朦等小兒視網(wǎng)膜疾病的基因診斷、嬰幼兒復(fù)雜性視網(wǎng)膜脫離的手術(shù)治療等工作的相繼開展，建立了從重癥監(jiān)護(hù)、圍手術(shù)期處理、外科手術(shù)治療，到術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練的整體救治體系。本體系的推廣和普及，有效提高了患兒的生存質(zhì)量，減少了由此造成的家庭、政府和社會負(fù)擔(dān)。同時(shí)，通過舉辦繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班、主辦和承辦國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議以及接收小兒視網(wǎng)膜疾病專科醫(yī)生進(jìn)修和培訓(xùn)，以授課、發(fā)言和帶教的形式，將小兒視網(wǎng)膜疾病診療規(guī)范推向全國。
在以上研究進(jìn)展中，“真菌性角膜炎的創(chuàng)新理論及其技術(shù)應(yīng)用”與“發(fā)現(xiàn)眼顱壓力梯度增大是導(dǎo)致青光眼視神經(jīng)損傷的主要原因”兩項(xiàng)研究進(jìn)展并列第一；“人類Tenon囊成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)分化為iPSC”與“眼眶外科內(nèi)鏡導(dǎo)航手術(shù)系統(tǒng)的研發(fā)和應(yīng)用”兩項(xiàng)研究進(jìn)展并列第六。
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