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我院趙堪興教授主持完成的《弱視診斷專家共識》 被評選為我國眼科近五年十大研究進展之一
在近期中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會第11屆委員會第3次常委會中,，我院趙堪興教授主持完成的《弱視診斷專家共識》研究成果經(jīng)過全體常委投票,，被評選為我國眼科近五年（2009-2013）十大研究進展之一。以下為報道全文（摘自《中華眼科雜志》2014年第50卷第8期606-609頁）：
原文刊載于《中華眼科雜志》2014年第50卷第8期606-609頁
DOI：10.3760/cma.j.issn.0412.4081.2014.08.011
為了加強我國眼科學(xué)重大學(xué)術(shù)研究進展的宣傳,，展示我國眼科學(xué)研究實力和學(xué)術(shù)水平,，激發(fā)眼科醫(yī)師和研究人員的學(xué)術(shù)熱情和創(chuàng)新能力,，促進社會對眼科學(xué)學(xué)術(shù)研究工作的了解,、關(guān)心和支持，活躍學(xué)術(shù)氣氛,，推動學(xué)術(shù)建設(shè)與學(xué)科發(fā)展,，中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會第11屆委員會決定，組織開展近5年眼科學(xué)十大研究進展評選活動,。該活動要求參評研究應(yīng)是近5年（2009至2013年）來由我國學(xué)者獨立研究或參與合作研究取得的,、國內(nèi)單位具有自主知識產(chǎn)權(quán)的重大基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)和臨床應(yīng)用進展。眼科學(xué)分會各專業(yè)學(xué)組從本學(xué)組評選出的專業(yè)學(xué)組近5年十大研究進展中,，遴選出2項成果參加眼科學(xué)十大研究進展評選活動,。經(jīng)中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會第11屆委員會第3次常委會投票，最終評選出結(jié)果,。以下是2014年發(fā)布的我國眼科學(xué)近5年十大研究進展介紹,，以得票數(shù)量從多至少為序排名，以示表彰的同時,，希望讓廣大眼科工作者更好地了解我國眼科學(xué)的發(fā)展水平,。
一、真菌性角膜炎的創(chuàng)新理論及其技術(shù)應(yīng)用
此研究的完成單位為山東省眼科研究所,，完成人：謝立信等,。
真菌性角膜炎已上升到致盲性角膜疾病的首位。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為真菌菌絲在角膜內(nèi)均呈垂直生長,，當(dāng)藥物無法控制感染時只能行穿透角膜移植術(shù),，但穿透角膜移植術(shù)因免疫排斥反應(yīng)等問題，手術(shù)成功率低,。謝立信教授領(lǐng)導(dǎo)的團隊從真菌性角膜炎患者病變角膜片中首次發(fā)現(xiàn)并提出“不同真菌菌絲在角膜內(nèi)存在水平或垂直不同生長方式”的創(chuàng)新理論,，建立了模擬人自然感染真菌性角膜炎的動物模型，并證實在角膜內(nèi)鐮刀菌屬菌絲呈水平生長方式,，而曲霉菌屬菌絲呈垂直生長方式,。同時，他們將創(chuàng)新理論轉(zhuǎn)化應(yīng)用于臨床,，推動了治療真菌性角膜炎的主要手術(shù)方式從傳統(tǒng)的穿透角膜移植術(shù)向板層角膜移植術(shù)轉(zhuǎn)變,，后者的手術(shù)成功率達(dá)到92.7%，遠(yuǎn)期療效明顯優(yōu)于前者,，有效地緩解了我國活性供體角膜匱乏的難題,。該系列研究在《Ophthalmology》上發(fā)表5篇論著（1篇封面文章）,，被寫進美國出版的國際權(quán)威角膜病學(xué)專著《Cornea》，在2008年美國眼科年會和2009年亞太地區(qū)眼科年會上進行推廣并獲獎,，2011年獲得國家科學(xué)技術(shù)進步二等獎,。
二、發(fā)現(xiàn)眼顱壓力梯度增大是導(dǎo)致青光眼視神經(jīng)損傷的主要原因
此研究的完成單位為首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院北京同仁眼科中心,，完成人：王寧利等,。
青光眼是一類最常見的不可逆性的致盲眼病，其神經(jīng)損傷機制尚不明確,。傳統(tǒng)機制學(xué)說尚待解決的臨床問題：（1）部分眼壓正常的患者也會發(fā)生青光眼的視神經(jīng)病變,；（2）部分高眼壓患者無視神經(jīng)損傷發(fā)生；（3）部分青光眼患者雖然眼壓控制在正常范圍,，但視神經(jīng)損傷仍在繼續(xù),；（4）部分青光眼患者未經(jīng)治療，但疾病發(fā)生自限性停止,。 王寧利教授領(lǐng)導(dǎo)的團隊通過在河北省邯鄲市開展的流行病學(xué)調(diào)查研究,，發(fā)現(xiàn)正常眼壓性青光眼患者占開角型青光眼患者的80%；同時他們在國際上第一次通過臨床觀察性研究,，發(fā)現(xiàn)正常眼壓性青光眼患者中約2/3患者顱壓偏低,。由此推斷造成視神經(jīng)損傷的原因是眼壓與顱壓之間的壓力差。2002年首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院成立的顱內(nèi)壓與眼內(nèi)壓研究組(intracranial& intraocular pressure study,，ICOP),，在我國第一次采用核磁共振方法證實了青光眼患者的視神經(jīng)周圍腦脊液壓力偏低。他們通過靈長類動物實驗,，第一次證實降低顱壓也能誘發(fā)青光眼性視神經(jīng)損傷發(fā)生,。通過增加跨篩板壓力差的模式，對靈長類和嚙齒類動物進行比較研究,，發(fā)現(xiàn)在缺少篩板的嚙齒類動物中,，眼與顱腦間的壓力差增加同樣會導(dǎo)致視神經(jīng)損傷，而這種視神經(jīng)損傷與軸漿流運輸?shù)鞍椎闹匦路植枷嚓P(guān),。據(jù)此他們在國際上第一次提出壓力梯度致青光眼視神經(jīng)損傷學(xué)說,，引起了國內(nèi)外眼科界的高度關(guān)注。
三,、國產(chǎn)抗VEGF藥物成功治療脈絡(luò)膜新生血管性疾病
此研究的完成單位為北京大學(xué)人民醫(yī)院眼科中心暨眼科研究所,，完成人：黎曉新等。
2013年度我國眼底病治療領(lǐng)域中最為引人矚目的事件是由我國制藥企業(yè)歷時十年,，獨立開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的一種新型抗VEGF融合蛋白生物藥物——康柏西普（Conbercept,，KH902）應(yīng)用于臨床。該藥物的問世填補了我國在血管增生抑制因子生物制藥領(lǐng)域的空白,。 康柏西普是一種VEGF受體1與VEGF受體2決定簇與人免疫球蛋白Fc段基因重組的高親和力融合蛋白,。該藥物通過結(jié)合VEGF,，競爭性抑制VEGF與受體結(jié)合并阻止VEGF家族受體激活，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管新生,，達(dá)到治療濕性AMD的目的,。目前已經(jīng)公布有Ⅰ期及Ⅱ期臨床實驗數(shù)據(jù)。Ⅰ期臨床研究結(jié)果顯示,，玻璃體腔單次注射3.0 mg康柏西普仍然屬于安全劑量,，且初步證實了康柏西普在滲出性AMD患者治療中具有有效性（Hope Study）。在2014年公布的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果中,，對0.5mg及2.0 mg康柏西普治療新生血管性AMD患者的臨床療效及安全性進行了研究,，結(jié)果顯示在長達(dá)12個月的觀察中,，0.5 mg及2.0mg 劑量組無論采用必要時注射療程還是每月注射療程,，組間BCVA均無差異，進一步證實了康柏西普在治療濕性AMD中的良好臨床療效（Aurora Study）,。
四,、 IL-23/IL-17 通路及其調(diào)節(jié)在葡萄膜炎發(fā)生中的作用
此研究的完成單位為重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，完成人：楊培增等,。
Behcet病和Vogt-小柳-原田（VogtKoyanagi Harada,VKH）綜合征是我國最常見和最重要的致盲葡萄膜炎類型,。楊培增教授領(lǐng)銜的團隊圍繞這兩類疾病的免疫發(fā)病機制進行了大量研究。結(jié)果顯示輔助性T細(xì)胞(T helper cell,，Th)1,、Th17和Treg細(xì)胞功能和數(shù)量的異常是其發(fā)病基礎(chǔ)。在這兩種疾病活動期的患者中,，Th1,、Th17和相應(yīng)的特征性細(xì)胞因子顯著上調(diào)，而Treg細(xì)胞的數(shù)量和功能明顯降低,。研究還發(fā)現(xiàn)與這三群細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子參與了這兩種疾病的發(fā)生,，促進Th1和（或）Th17細(xì)胞分化的細(xì)胞因子包括OPN、IL-7,、IL-21和IL-22等,，在Behcet病和（或）VKH綜合征患者中表達(dá)上調(diào)，而抑制Th1和Th17細(xì)胞分化的細(xì)胞因子或分子VitD3,、IL-27,、IL-37，在這兩種疾病活動期患者中表達(dá)下調(diào),。這些分子可通過調(diào)節(jié)Th1或Th17細(xì)胞而發(fā)揮作用,。在葡萄膜炎的動物模型中，他們發(fā)現(xiàn)在實驗性自身免疫性葡萄膜視網(wǎng)膜炎高峰期,，Treg細(xì)胞的數(shù)量增加和功能增強,，是導(dǎo)致炎癥反應(yīng)消退的重要機制,。
五、近視眼研究動物模型的創(chuàng)建以及生物化學(xué)機制研究
此研究的完成單位為溫州醫(yī)科大學(xué)附屬眼視光醫(yī)院,，完成人：瞿佳等,。
瞿佳、褚仁遠(yuǎn)和楊智寬教授等領(lǐng)銜的各研究團隊,，近5年來進行的近視眼基礎(chǔ)研究集中在近視眼動物模型的建立以及色覺,、光照條件和多巴胺系統(tǒng)在近視眼形成過程中的作用機制等：（1）建立了小鼠、豚鼠,、猴子等近視眼模型,，為近視眼的基礎(chǔ)研究奠定了基礎(chǔ)；（2）研究各種視覺環(huán)境因素對屈光發(fā)育和近視眼的影響,，發(fā)現(xiàn)長時間持續(xù)視近使恒河猴更易近視,，光照時間延長可導(dǎo)致近視，單色光誘導(dǎo)可導(dǎo)致屈光不正等,，證實了視覺環(huán)境可誘導(dǎo)屈光發(fā)育和近視眼的發(fā)生發(fā)展,；（3）發(fā)現(xiàn)近視眼發(fā)生的生物化學(xué)機制，如多巴胺D1和D2類受體在屈光發(fā)育和近視眼形成中發(fā)揮相反的作用并保持平衡,，共同調(diào)控屈光發(fā)育理論,，從而為藥物干預(yù)奠定了基礎(chǔ)；膠原表達(dá)的表觀遺傳學(xué)調(diào)控,，首次證明了表觀遺傳在近視眼發(fā)生發(fā)展中的作用,；cAMP、cGMP信號通路在近視眼中的調(diào)控作用及其機制,；以光感受器細(xì)胞為中心的局部視網(wǎng)膜調(diào)控機制,，證明了單色光誘導(dǎo)屈光不正的作用機制可能為色覺信號和色差引起的離焦的交互作用。
六,、弱視診斷專家共識
此研究的完成單位為中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會斜視與小兒眼科學(xué)組,，完成人：趙堪興等。
弱視是影響兒童視覺發(fā)育的重要眼病,，影響到我國千萬兒童的視力健康,。1987年，眼科學(xué)分會弱視斜視防治學(xué)組制定了《弱視的定義,、分類及療效評價標(biāo)準(zhǔn)》,，1996年又進行了修訂，對促進我國兒童弱視防治工作起到了積極的推動作用,。但原標(biāo)準(zhǔn)中沒有明確年齡與視力發(fā)育水平的關(guān)系,，把視力低于0.9定為弱視，在實際應(yīng)用中導(dǎo)致了學(xué)齡前兒童弱視診斷的擴大化情況,。鑒于此,，趙堪興教授在國內(nèi)率先組織了以人群為基礎(chǔ)的大樣本兒童斜視弱視與視力發(fā)育的流行病學(xué)調(diào)查研究,，明確了我國兒童視力發(fā)育與年齡的關(guān)系。趙堪興教授領(lǐng)導(dǎo)的斜視與小兒眼科學(xué)組于2007至2011年組織國內(nèi)專家對弱視概念及診斷標(biāo)準(zhǔn)進行了充分討論,，于2011年在《中華眼科雜志》發(fā)表了《弱視診斷專家共識》,，明確提出了在弱視診斷中要考慮相應(yīng)年齡的視力發(fā)育水平，考慮是否存在導(dǎo)致弱視發(fā)生的危險因素,，并提出了不同年齡兒童視力的正常值下限,。這一共識的出臺對于新時期規(guī)范弱視診斷和治療，減少弱視診斷擴大化帶來的過度醫(yī)療行為,，合理節(jié)約社會衛(wèi)生資源,，具有十分重要的意義。
七,、人類Tenon囊成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)分化為誘導(dǎo)性多潛能干細(xì)胞（induced pluripotent stem cells,，iPSC）
此研究的完成單位為中山大學(xué)中山眼科中心，完成人：葛堅等,。
葛堅教授領(lǐng)銜團隊的前期研究是通過Yamanaka四基因（Oct3/4, Sox2,c-Myc, Klf4）轉(zhuǎn)入小鼠皮膚成纖維細(xì)胞獲得鼠iPSC,，將其誘導(dǎo)分化為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)樣細(xì)胞并植入小鼠玻璃體腔,，部分細(xì)胞可整合入視網(wǎng)膜,。另通過角膜緣基質(zhì)共培養(yǎng)，誘導(dǎo)鼠iPSC分化為角膜上皮樣細(xì)胞,。此外,，構(gòu)建了不依賴細(xì)胞飼養(yǎng)層的iPSC培養(yǎng)體系，并提高了早期鼠iPSC克隆形成率,。同時采用血清饑餓法實現(xiàn)細(xì)胞周期同步化,，顯著提高iPSC重編程效率20倍。 基于前期研究,，2012年團隊率先報道將人Tenon囊成纖維細(xì)胞成功重編程為人iPSC,，且可分化為視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、感光細(xì)胞,、色素上皮細(xì)胞等,。并采用Xeno-free條件優(yōu)化iPSC培養(yǎng)體系,實現(xiàn)了人眼源性成纖維細(xì)胞（人Tenon囊和人翼狀胬肉成纖維細(xì)胞）的iPSC重編程，發(fā)現(xiàn)使用仙臺病毒,、細(xì)胞治療系統(tǒng)培養(yǎng)體系,，可避免異種物質(zhì)及病毒影響，較好地提高iPSC臨床應(yīng)用的安全性,。 團隊將進一步將iPSC研究與組織工程學(xué)結(jié)合,，構(gòu)建3D視網(wǎng)膜膜片，以期解決干細(xì)胞靶向輸送及種子細(xì)胞來源問題,，為神經(jīng)性盲臨床治療奠定堅實基礎(chǔ),。
八,、眼眶外科內(nèi)鏡導(dǎo)航手術(shù)系統(tǒng)的研發(fā)和應(yīng)用
此研究的完成單位為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院眼科和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院眼科視覺科學(xué)研究所，完成人：范先群等,。
眼眶病是一類嚴(yán)重影響視功能和生活質(zhì)量的疑難疾病,不但導(dǎo)致視力下降,、眼球內(nèi)陷和顱面畸形等，甚至可危及生命,。眼眶結(jié)構(gòu)復(fù)雜,，內(nèi)有眼球、視神經(jīng)等重要組織,，手術(shù)空間狹小,、組織暴露困難，手術(shù)并發(fā)癥多,。內(nèi)鏡技術(shù)應(yīng)用于眼眶手術(shù),，實現(xiàn)對眼眶深部結(jié)構(gòu)的直觀顯示和實時觀察，擴展手術(shù)視野,，降低了手術(shù)風(fēng)險,；導(dǎo)航系統(tǒng)應(yīng)用于眼眶手術(shù)，實現(xiàn)對眼眶重要結(jié)構(gòu)的定位,、手術(shù)路徑的示蹤和植入物的精確植入,，提高了手術(shù)精確性和療效。將內(nèi)鏡和導(dǎo)航系統(tǒng)整合,，建立內(nèi)鏡導(dǎo)航手術(shù)系統(tǒng),，實現(xiàn)優(yōu)勢互補，達(dá)到了圖像影像對側(cè)匹配,、深部組織可視可知,、重要結(jié)構(gòu)實時預(yù)警等功能。將內(nèi)鏡導(dǎo)航手術(shù)系統(tǒng)應(yīng)用于眼眶骨折修復(fù)重建手術(shù),、視神經(jīng)管減壓手術(shù),、眼眶骨纖維異常增殖癥手術(shù)和眼眶減壓手術(shù)等，實現(xiàn)了術(shù)前精心設(shè)計,，術(shù)中示蹤,、定位、識別,、導(dǎo)航和精細(xì)操作,，術(shù)后精確驗證，提高了手術(shù)安全性,、有效性和精確性,，開創(chuàng)了眼眶外科手術(shù)新模式。
九、先天性白內(nèi)障基因突變相關(guān)發(fā)病機制研究
此研究的完成單位為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院眼科中心,，完成人：姚克等,。
先天性白內(nèi)障是兒童期視力損傷的首要病因之一。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進步,，對遺傳性先天性白內(nèi)障相關(guān)基因的研究從候選基因定位及突變篩查,，逐漸發(fā)展到致病基因突變的機制探索。 姚克教授領(lǐng)銜的團隊主要研究了晶狀體蛋白基因和縫隙連接蛋白基因等常見候選基因,，運用色譜,、分子篩技術(shù)、熒光檢測等方法,，分析CRYβB2-A2V,、V187M、R188H,、V187E和CRYαA-R54L突變對蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu),、穩(wěn)定性、亞細(xì)胞定位,、分子伴侶作用及其他生理功能的影響,；通過DNA重組、轉(zhuǎn)染等技術(shù),，將野生型Cx46,、Cx50和突變型Cx46-G2D、R76H,、H95Y,、H224R、Cx50-V44A基因表達(dá)于模式細(xì)胞,，觀察縫隙連接形成情況、蛋白質(zhì)亞細(xì)胞定位以及縫隙連接通道功能,，探索突變致白內(nèi)障發(fā)生的機制,。近年來研究發(fā)現(xiàn)的先天性白內(nèi)障相關(guān)基因在眼球發(fā)育、年齡相關(guān)性白內(nèi)障,、表觀遺傳學(xué)等其他領(lǐng)域的重要作用,，進一步肯定了其機制研究的價值和前景。
十,、 我國小兒視網(wǎng)膜疾病診療的規(guī)范與推廣
此研究的完成單位為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院眼科,，完成人：趙培泉等。
上海,、北京和深圳是國內(nèi)率先在我國開展早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（retinopathyof prematurity,，ROP）規(guī)范化篩查和治療的幾個城市。復(fù)旦大學(xué)成立的ROP篩查培訓(xùn)中心和上海交通大學(xué)成立的ROP及小兒眼病診治中心,，為國內(nèi)培養(yǎng)了一大批ROP防治力量,，極大地降低了ROP的不良預(yù)后,。隨后開展的新生兒眼病篩查和小兒視網(wǎng)膜疾病的診治，使小兒視網(wǎng)膜疾病得以早期發(fā)現(xiàn)和早期治療,，也使我國的新生兒眼病篩查工作走在了世界的前列,。2004年和2013年本研究團隊分別參與制定和修訂了《中國早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變篩查指南》。嬰幼兒熒光素眼底血管造影檢查,、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤綜合治療,、眼弓蛔蟲病房水和血清抗體檢測以及家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變和先天性黑朦等小兒視網(wǎng)膜疾病的基因診斷、嬰幼兒復(fù)雜性視網(wǎng)膜脫離的手術(shù)治療等工作的相繼開展,，建立了從重癥監(jiān)護,、圍手術(shù)期處理、外科手術(shù)治療,，到術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練的整體救治體系,。本體系的推廣和普及，有效提高了患兒的生存質(zhì)量,，減少了由此造成的家庭,、政府和社會負(fù)擔(dān)。同時,，通過舉辦繼續(xù)教育學(xué)習(xí)班,、主辦和承辦國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議以及接收小兒視網(wǎng)膜疾病專科醫(yī)生進修和培訓(xùn),，以授課,、發(fā)言和帶教的形式，將小兒視網(wǎng)膜疾病診療規(guī)范推向全國,。
在以上研究進展中,，“真菌性角膜炎的創(chuàng)新理論及其技術(shù)應(yīng)用”與“發(fā)現(xiàn)眼顱壓力梯度增大是導(dǎo)致青光眼視神經(jīng)損傷的主要原因”兩項研究進展并列第一；“人類Tenon囊成纖維細(xì)胞誘導(dǎo)分化為iPSC”與“眼眶外科內(nèi)鏡導(dǎo)航手術(shù)系統(tǒng)的研發(fā)和應(yīng)用”兩項研究進展并列第六,。
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