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“溯游從之，道阻且長(zhǎng)”——王雁教授的角膜生物力學(xué)探索之路

編者按：角膜的生物力學(xué)特點(diǎn)在近年來(lái)成為研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn),，其中角膜的結(jié)構(gòu)和生物材料特點(diǎn)決定了其獨(dú)特的生物力學(xué)特性,，這些特性與多種角膜疾病的發(fā)生發(fā)展，以及角膜屈光手術(shù)的長(zhǎng)期穩(wěn)定性及安全性息息相關(guān),。到目前為止,，角膜的生物力學(xué)特性還并不為我們完全知曉。目前對(duì)此領(lǐng)域已經(jīng)獲得和不斷更新的認(rèn)知,，離不開在這條路上一直堅(jiān)持不懈探索的研究者們的努力,。天津市眼科醫(yī)院的王雁教授及其團(tuán)隊(duì)正是這些探索者中的代表。本期國(guó)人SCI紅毯秀,，我們將結(jié)合與王雁教授的面對(duì)面交流,，介紹她的團(tuán)隊(duì)在角膜生物力學(xué)領(lǐng)域的探索過程和研究成果。

1,、回顧研究成果,，從論著到綜述，由點(diǎn)及面

影響角膜生物力學(xué)特性的因素非常復(fù)雜,，截至目前仍不完全明確，包括最重要的角膜本身的超微結(jié)構(gòu),、角膜的含水量,、厚度等等,，同時(shí)由于這些因素的變異度較大，個(gè)體差異也是角膜生物力學(xué)的影響因素之一,，而這些問題仍需要進(jìn)一步的研究與探討,。同樣地，角膜生物力學(xué)特性的改變引起的生理,、病理變化也相當(dāng)復(fù)雜,，用王雁教授的話說(shuō)，“不能一言以概之”,。經(jīng)過在此領(lǐng)域多年來(lái)的系列研究,，王教授及其團(tuán)隊(duì)近期在國(guó)際上發(fā)表了一篇綜述，這也是第一篇系統(tǒng)回顧介紹角膜的生物力學(xué)特性如何影響角膜疾病發(fā)生發(fā)展的文章,。

在這篇綜述中,，該團(tuán)隊(duì)首先介紹了既往研究中關(guān)于角膜生物力學(xué)特性的種種爭(zhēng)議，提出了科學(xué)問題,；之后,，通過對(duì)角膜上皮層、前彈力層,、基質(zhì)層,、Dua層、后彈力層,、角膜內(nèi)皮層的逐層剖析,，系統(tǒng)回顧了角膜各層結(jié)構(gòu)與其力學(xué)特點(diǎn)的關(guān)系。其后,，作者回顧了與角膜力學(xué)特性相關(guān)的角膜病和全身病,，這部分中不僅包括我們熟知的角膜變性及圓錐角膜，還討論了感染性角膜病中,，角膜的力學(xué)特性改變?nèi)绾斡绊懠膊〉倪M(jìn)程,。最后，文章介紹了角膜的力學(xué)特性在通過角膜重塑進(jìn)行視覺矯正這一領(lǐng)域中的應(yīng)用：涵蓋了青少年近視防治（角膜塑形鏡）,、角膜屈光手術(shù),、角膜交聯(lián)手術(shù)治療圓錐角膜等目前角膜屈光領(lǐng)域的幾大研究熱點(diǎn)。這篇綜述無(wú)疑增進(jìn)了我們對(duì)角膜生物力學(xué)的綜合認(rèn)知,，也正是這篇綜述讓我們對(duì)于王雁教授團(tuán)隊(duì)的角膜生物力學(xué)探索之路有了大體窺見,。

2、機(jī)遇與啟航,，從好奇發(fā)問到不斷追尋

科學(xué)研究的起點(diǎn)往往是一個(gè)Scientific question的提出,。當(dāng)被問及關(guān)注和開始角膜生物力學(xué)相關(guān)研究的契機(jī)時(shí)，王雁教授仿佛打開了一扇記憶之門,，將她多年來(lái)的經(jīng)歷與心路同我們娓娓道來(lái),。由于一直在做角膜屈光手術(shù)和視覺矯正方面的工作,，王教授發(fā)現(xiàn)：當(dāng)把“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的概念引入到角膜屈光手術(shù)中，在追求術(shù)后完美視覺質(zhì)量的道路上,，不斷優(yōu)化的手術(shù)設(shè)計(jì)和尖端科技成就的激光仍然無(wú)法排除一些因素的干擾,，特別是生物個(gè)體的差異， “角膜生物力學(xué)”的概念便在此浮出水面,，這一充滿未知的課題已經(jīng)成為我們無(wú)法忽視又亟待突破的關(guān)口,。

角膜不僅是一種屈光介質(zhì)，還是一種力學(xué)的介質(zhì),，具備明顯的力學(xué)特性,，包括其彈性、黏性及剛度,。其中,，角膜的彈性則取決于角膜的結(jié)構(gòu)特征，而黏性取決于角膜的細(xì)胞及細(xì)胞外成分,。在當(dāng)時(shí)查閱回顧大量文獻(xiàn)后,，王教授發(fā)現(xiàn)：一方面，關(guān)于角膜生物力學(xué)的研究不多,，尤其是關(guān)于眼科的研究更是缺乏,；另一方面，更加出人意料的是,，已有的研究顯示：對(duì)角膜的生物力學(xué)特性的認(rèn)識(shí),，如前彈力層、角膜基質(zhì)層的特性都存在爭(zhēng)議和很多不確定性,。這不禁讓王教授提出疑問：角膜的生物力學(xué)特性究竟為何,？

從這個(gè)好奇的發(fā)問開始，王教授邁上了漫漫的探尋之路,。其實(shí),，角膜生物力學(xué)研究領(lǐng)域有很多空白亟待填充：既往研究多采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)（如豬眼）或尸體眼，后者往往由于材料的新鮮程度,、水腫等問題影響研究結(jié)果的準(zhǔn)確性,。而隨著新的研究設(shè)備，如ORA,、Corvis ST等機(jī)器的出現(xiàn),，研究者可以在活體上獲得更多的角膜形變參數(shù)，王教授逐漸開展了圍繞角膜生物力學(xué)方面的研究,。

      ORA（Ocular Response Analyser,，眼反應(yīng)分析儀）的出現(xiàn)，為角膜生物力學(xué)的研究提供了便利。王雁教授團(tuán)隊(duì)在2013年5月發(fā)表于Clinical & Experimental Ophthalmology上的這項(xiàng)研究正是基于ORA出現(xiàn)而開展的,，旨在探究普通近視眼角膜形態(tài)與角膜生物力學(xué)之間的關(guān)系,。

這項(xiàng)研究納入480只普通近視眼（共240位受試者）,，通過ORA測(cè)量其角膜生物力學(xué)參數(shù),，包括角膜粘滯性（CH）和角膜阻力系數(shù)（CRF），并通過Pentacam獲得角膜體積（CV）,、角膜高度值,、Q值等角膜形態(tài)特征。結(jié)果顯示角膜生物力學(xué)參數(shù)(CH,、CRF)與角膜形態(tài)特征存在一定的相關(guān)性,。

3、推進(jìn)與挑戰(zhàn),，從臨床研究到基礎(chǔ)研究

盡管生物力學(xué)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域并不是一個(gè)新鮮的概念,，但是在眼科特別是角膜，生物力學(xué)在近年來(lái)才成為研究熱點(diǎn),，因此正如前所述,，角膜生物力學(xué)的研究領(lǐng)域存在許多空白；縱觀王教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表于國(guó)內(nèi)核心雜志及SCI期刊的數(shù)十篇文獻(xiàn),，可以發(fā)現(xiàn),，他們圍繞這一領(lǐng)域所做的工作涵蓋了方方面面，許多層次,。

首先,，他們?cè)谂R床方面，在探究不同角膜屈光手術(shù)方式（SBK,、LASIK,，PRK，F(xiàn)S-LASIK,、SMILE等）對(duì)術(shù)后角膜生物力學(xué)的影響做了大量比對(duì)性研究,；之后，又研究了手術(shù)設(shè)計(jì)中的細(xì)節(jié)對(duì)術(shù)后角膜生物力學(xué)所產(chǎn)生的影響,，包括光學(xué)區(qū)大小,、側(cè)切口位置以及手術(shù)切口大小等等；其中,，在對(duì)手術(shù)切口設(shè)計(jì)的研究中強(qiáng)調(diào)了“微創(chuàng)”的概念——不僅是指對(duì)組織的創(chuàng)傷小,，還要對(duì)角膜生物力學(xué)的影響小，這種理念無(wú)疑是非常先進(jìn)的,，這篇研究的結(jié)果也發(fā)表于2016年的BJO上,。

隨著研究的積累和加深，王雁教授認(rèn)識(shí)到擴(kuò)張性角膜疾病，尤其是圓錐角膜的發(fā)生,、進(jìn)展,、治療（交聯(lián)手術(shù)）都受到角膜力學(xué)特性的影響，因此他們又將角膜生物力學(xué)的研究方法應(yīng)用到圓錐角膜的診斷和治療中,。

在這些研究過程中,，王教授發(fā)現(xiàn)目前臨床上應(yīng)用的機(jī)器設(shè)備提供的力學(xué)參數(shù)多為角膜的形變參數(shù)，但角膜的力學(xué)特性卻很難精準(zhǔn)描述,。因此他們不得不回到基礎(chǔ)研究上,，這給他們團(tuán)隊(duì)的研究探索中帶來(lái)了新的困難和挑戰(zhàn)。為此,，王雁教授積極與其他高校,，如天津大學(xué)、香港理工大學(xué),、首都醫(yī)科大學(xué)等等研究機(jī)構(gòu)展開了合作,。其中，與香港理工大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程系合作進(jìn)行了很多基礎(chǔ)研究,，利用自主研發(fā)的試驗(yàn)裝置,，較好的克服了現(xiàn)有試驗(yàn)機(jī)的不同缺陷，提高了測(cè)試結(jié)果的準(zhǔn)確性,；與天津大學(xué)力學(xué)系合作進(jìn)行了許多關(guān)于臨床數(shù)據(jù)與數(shù)字模擬相結(jié)合的探討,，開辟新的研究思路。由于人眼非常小,，在組織固定方面與既往的工程力學(xué)研究材料有差異,，王教授及其團(tuán)隊(duì)又走訪了國(guó)內(nèi)外許多相關(guān)研究單位進(jìn)行學(xué)術(shù)交流，并得到了首都醫(yī)科大學(xué),、山西理工大學(xué)生物力學(xué)系的技術(shù)支持,。

       2014年6月，王雁教授團(tuán)隊(duì)又一篇論文發(fā)表于J CATARACT REFRACT SURG上,，這項(xiàng)研究比較了SMILE術(shù)與FS-LASIK術(shù)對(duì)角膜生物力學(xué)的影響,，引用率很高。

其研究結(jié)果表明兩種術(shù)式都引起角膜生物力學(xué)的改變,，但SMILE術(shù)引起的角膜粘彈性改變要小于FS-LASIK術(shù),。國(guó)際上對(duì)于SMILE術(shù)與FS-LASIK術(shù)引起角膜生物力學(xué)改變的比較上爭(zhēng)論不休，而王雁教授團(tuán)隊(duì)的這項(xiàng)研究無(wú)疑提供了相關(guān)證據(jù),。

王雁教授團(tuán)隊(duì)開展的這項(xiàng)研究是為了評(píng)價(jià)和比較微切口角膜基質(zhì)透鏡取出術(shù)（MILE）與小切口透鏡取出術(shù)（SMILE）后角膜生物力學(xué)特性的變化,。

方法：這項(xiàng)前瞻性研究納入了接受5mm切口MILE手術(shù)的60眼，接受2mm切口SMILE手術(shù)的64眼,。用眼反應(yīng)分析儀（ORA）測(cè)量術(shù)前和術(shù)后6個(gè)月的角膜滯后量（CH）,、角膜阻力因子（CRF）及其他37項(xiàng)生物力學(xué)波形參數(shù),。所有變化以術(shù)前和術(shù)后的差值（Δ）進(jìn)行計(jì)算。

結(jié)果：角膜滯后量和角膜阻力因子在MILE和SMILE術(shù)后均顯著降低（p＜0.001）,。ΔCRF（p=0.028）和ΔCRF指數(shù)（ΔCRF/術(shù)前CRF）（p=0.043）在術(shù)后1周隨訪時(shí)在所有眼均顯著降低,。相較于SMILE組，MILE組的ΔCH指數(shù)（ΔCH/術(shù)前CH）在術(shù)后1周（p=0.043）和術(shù)后1個(gè)月（p=0.015）均較低,。兩組的ΔCH指數(shù)與ΔCRF指數(shù)均與術(shù)前等效球鏡度,、剩余基質(zhì)厚度（RST）指數(shù)（RST/術(shù)前中央角膜厚度）呈正相關(guān)；而與透鏡厚度呈負(fù)相關(guān),。

結(jié)論：MILE和SMILE術(shù)式均顯著改變角膜的生物力學(xué)特點(diǎn),；較小的手術(shù)切口與術(shù)后早期ORA參數(shù)減小較少有相關(guān)性。該文章發(fā)表于2016年8月的BJO上,。

4、立足現(xiàn)在,，展望未來(lái),，從宏觀力學(xué)到微觀力學(xué)

近年來(lái)，王雁教授團(tuán)隊(duì)有了一些新的研究方向：如角膜生物力學(xué)性質(zhì)與角膜本身（形態(tài)學(xué)參數(shù),、硬度,、角膜基質(zhì)細(xì)胞等）的關(guān)系，對(duì)于揭示角膜生物力學(xué)的玄妙又有了更進(jìn)一步的認(rèn)識(shí),。

如前所述,，在探索的過程中，王教授逐漸從臨床研究回到基礎(chǔ)研究,，這也意味著,，探索的方向?qū)暮暧^力學(xué)轉(zhuǎn)化到微觀力學(xué)，由個(gè)體,、角膜轉(zhuǎn)化到細(xì)胞,、細(xì)胞因子的細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)層面。另一方面,，目前的研究結(jié)果受到檢測(cè)手段的限制,，即現(xiàn)有的方法并不是最適合眼科的方法，這增加了研究中的干擾因素,，也影響了研究結(jié)果的可重復(fù)性和準(zhǔn)確性,；因此要求未來(lái)的研究采用更加先進(jìn)、更加創(chuàng)新的方法,。

這篇文章發(fā)表于今年7月份的Cornea上,，研究目的：探討中國(guó)人近視眼的角膜硬度及其可能對(duì)角膜其他生物力學(xué)參數(shù)和非生物力學(xué)參數(shù)造成的影響。方法：該研究納入了387例健康近視眼,，采用可視化Schieimpflug技術(shù)測(cè)量角膜的第一次壓平時(shí)的硬度參數(shù)（SP-A1）,，1.0mm/2.0mm的變形幅度比，生物力學(xué)校正的眼內(nèi)壓（bIOP），第一次壓平的角膜形變參數(shù),，第二次壓平時(shí)角膜形變參數(shù)以及最大凹陷時(shí)的形變參數(shù),。采用Pentacam測(cè)量角膜中央厚度、平均角膜曲率,、角膜前表面中央高度,、角膜前表面Q值。結(jié)果：SP-A1和bIOP的平均值分別為90.46±15.39 mmHg/mm,，13.5±1.85 mmHg,。SP-A1隨年齡增長(zhǎng)（β=0.41，P＜0.0001）,；角膜硬度與中央角膜厚度,、非校正眼內(nèi)壓呈正相關(guān)；bIOP與第一次壓平長(zhǎng)度,、最大壓陷時(shí)間,、最大壓陷頂點(diǎn)距離以外的所有角膜形變參數(shù)具有顯著相關(guān)性（P＜0.05）。結(jié)論：角膜硬度隨著年齡增加而增大,，角膜硬度大可能與角膜扁平及較高的眼內(nèi)壓相關(guān),。

本文采用SMILE手術(shù)取出的角膜基質(zhì)透鏡進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，研究了人眼角膜基質(zhì)在單軸拉伸實(shí)驗(yàn)下的生物力學(xué)反應(yīng),。使用單軸拉伸實(shí)驗(yàn)確定基質(zhì)透鏡的應(yīng)力-應(yīng)變關(guān)系和抗張強(qiáng)度,。用GOH模型描述角膜基質(zhì)的生物力學(xué)反應(yīng)，推斷出單軸拉伸實(shí)驗(yàn)中GOH模型理論上的應(yīng)力-應(yīng)變關(guān)系,。本研究比較了水平和垂直方向上角膜的應(yīng)力-應(yīng)變關(guān)系,，其本構(gòu)參數(shù)C10, k1, k2通過實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的最小二乘曲線擬合進(jìn)行計(jì)算。

       結(jié)語(yǔ)：王教授告訴我們,，她對(duì)角膜生物力學(xué)起初是興趣,，是好奇，但研究至今日,，已逐漸認(rèn)識(shí)到角膜的力學(xué)特性在許多角膜疾病的發(fā)生發(fā)展,，以及角膜屈光術(shù)后長(zhǎng)期穩(wěn)定性及安全性中所起的關(guān)鍵作用，這些為重新認(rèn)識(shí)某些疾病提供了新的思路和角度,。

最后,，王雁教授表示了對(duì)團(tuán)隊(duì)以及各個(gè)合作單位的專家的感謝，尤其是對(duì)于來(lái)自香港團(tuán)隊(duì)的各位專家深表謝意,！

雖然與王雁教授的對(duì)話只有短短的二十分鐘,，但筆者感覺自己在角膜生物力學(xué)這一話題上，上了豐富而生動(dòng)的一課,。我們不難看出王教授對(duì)自己所從事研究的熱愛和激情,。而關(guān)于角膜生物力學(xué)的故事才剛剛開始,，面對(duì)這些未解之謎，王雁教授希望下一步通過更加現(xiàn)代的手段去探索——正所謂：“蒹葭蒼蒼,，白露為霜,。所謂伊人，在水一方,。溯洄從之,，道阻且長(zhǎng)。溯游從之,，宛在水中央,。”

來(lái)源：視遠(yuǎn)惟明 · 惟視眼科